Psychisme  Thérapeutique

Les effets indésirables des neuroleptiques

Patrick Juignet, Psychisme, 2013.

Les neuroleptiques ont de nombreux effets indésirables. Ceci ne doit pas empêcher leur prescription, mais conduire à une stratégie d'adaptation.


PLAN DE L'ARTICLE


Introduction


Les effets indésirables dus aux neuroleptiques, sont très variables d'une personne à l'autre. Le même médicament, donné à la même dose, peut provoquer tel effet chez l'un et pas le même chez l'autre. La seule manière de faire est d'essayer et ensuite de s'adapter : modification de la posologie, choix du produit le mieux toléré, usage de médicaments correcteurs. On peut ainsi instituer un traitement dans lequel les effets désagréables seront négligeables. Trouver le bon traitement demande des adaptations, qui prennent un temps assez long, et implique une bonne coopération entre le patient et le médecin. Ce dernier doit bien connaître les différents produits pour trouver le mieux adapté. Les bénéfices obtenus dans le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques sont tellement importants, que ces médicaments ont un rapport bénéfice/risque très favorable.

1/ Les effets indésirables neurologiques

Sédation

On peut constater un ralentissement, une somnolence, une passivité. Ces effets sont inexistant pour certains neuroleptiques déshinibiteurs ou certains autres utilisés à faible dose. Ils sont prononcés pour les neuroleptiques fortement sédatifs (Nozinan*, Loxapac*) ou moyennement sédatifs comme de Tercian*.

La sédation est due aux effets antinoradrénergique et antihistaminique du produit.

Ces effets disparaissent avec l'adaptation du dosage.

Effet moteurs extrapyramidaux

Ces effets très désagréables sont dus au blocage des récepteurs de la voie dopaminergique qui jouent un rôle inhibiteur sur la voie cholinergique impliquée dans le contrôle de la motricité. Celle-ci hyperagit, ce qui est à l’origine des effets extrapyramidaux des neuroleptiques.

On trouve deux ypes d'effets :

Les dyskinésies aiguës : manifestations très précoces des premières heures ou des premiers jours de traitement, caractérisées par des spasmes musculaires intermittents, touchant surtout la face et le cou : torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos. Ces manifestations sont angoissantes, mais bénignes, car elles cèdent très rapidement aux antiparkinsoniens. La fréquence des dyskinésies aiguës est beaucoup plus faible avec les neuroleptiques atypiques comme la clozapine, l'olanzapine, la rispéridone, qu'avec les neuroleptiques classiques. Le parkinsonisme : c'est un syndrome extra pyramidal avec akinésie (rareté, lenteur des mouvements), tremblements de repos et d'attitude, rigidité, hypertonie cédant par à-coups. L'incidence de ces effets est nettement moindre avec les neuroleptiques dits atypiques.

Thérapeutique
Un traitement est possible par les anticholinergique comme la tropatépine (Lepticur*), la trihexyphénidyle (Artane*) ou le biperidène (Akinéton*).

On peut changer de molécule. Les neuroleptiques de deuxième génération présentent moins ce type d'effet par autocorrection, par exemple la rispéridone Risperdal*, l'olanzapine Zyprexa*, l'amisulpride (Solian*). A forte posologie ces mécanismes d’autocorrection sont dépassés. La clozapine (Léponex*) a un mécanisme d’autocorrection indépendant de la dose utilisée.

Akathisie

L’akathisie est un autre effet secondaire bien connu des neuroleptiques. Il est décrit par les patients comme une impossibilité de rester en place, un besoin impérieux de bouger ou encore une sensation angoissante d’impatience dans les membres inférieurs entraînant des comportements de déambulation ou de piétinement.

Elle n’est pas sensible aux anticholinergiques mais répond aux bétabloquants (ex. propranolol) ou aux benzodiazépines (ex. clonazépam).

Les neuroleptiques de seconde génération provoquent moins d’akathisie que les neuroleptiques classiques sauf l’aripiprazole (Abilify*). En effet, s'il n’a quasiment pas d’effets extrapyramidaux, il est parmi la seconde génération celui le plus à risque d’induire une akathisie.

Dyskinésies tardives

Ce sont des dyskinésies facio-bucco-linguo-masticatrices, qui apparaissant après un traitement prolongé par des doses élevées de neuroleptiques. Ces mouvements anormaux persistent longtemps après l'arrêt des neuroleptiques, arrêt qui peut d'ailleurs les aggraver. Ils ne sont pas améliorés par les antiparkinsoniens.

Abaissement du seuil épileptogène

Tous les neuroleptiques sont susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène du fait d’une interaction avec les voies GABA. En pratique, seuls certains augmentent significativement le risque de convulsions, au premier rang desquels la clozapine (Léponex*) et dans une moindre mesure l’olanzapine (Zyprexa*) et la chlorpromazine (Largactil*). Pour les autres molécules, les effets sont le plus souvent limités au seul tracé électro-encéphalographique.

En cas d’antécédents d’épilepsie, l'instauration d’un traitement neuroleptique doit  entrainer une surveillance clinique et EEG.

Syndrome confusionnel

L'effet atropinique de certains neuroleptiques favorise l'apparition d'états confusionnels à forte dose. Il faut arrêter le traitement immédiatement.

2/ Les effets indésirables de type digestifs et urinaire

L’action anticholinergique peut induire des effets digestifs indésirables.

Parmi ceux-ci on trouve la diminution de la motilité intestinale (à l’origine de constipations qui peuvent être graves), les troubles de la déglutition et les fausses routes. Il est parfois nécessaire d'avoir un traitement régulier de la constipation parallèllement au traitement neuroleptique.

Sécheresse de la bouche assez fréquente peut être réduite par la prise d'anétholtrithione (Sulfarlem*). On constate une hypersalivation paradoxale avec la clozapine. Elle peut être traitée par des patch de scopolamine.
Les neuroleptiques peuvent induire des troubles de la miction avec un risque de rétention aiguë d’urine. L’hypertrophie bénigne de la prostate avec dysurie constitueront des contre-indications relative aux neuroleptiques.

3/ Les effets indésirables de type oculaire

Il y a un risque d'augmentation de la tension intra-oculaire. La mydriase avec risque de fermeture de l’angle irido-cornéen et l'apparition de glaucome doivent faire l’objet d’une attention particulière et d’un traitement symptomatique en cas de besoin.

4/ Les effets indésirables de type  cardiovasculaires

Hypotension orthostatique.

Tous les neuroleptiques peuvent induire une hypotension orthostatique. Cet effet secondaire est le plus souvent la conséquence d’un blocage des récepteurs adrénergiques impliqués dans la vasoconstriction réflexe induite lors des changements posturaux (passage à la position debout). Cet effet peut être compensé par des médicaments  comme Hept-a-Myl*  ou Praxinor*

Troubles cardiaques

La plupart des neuroleptiques présentent un risque d’allongement de l’espace QT, de troubles du rythme, de torsades de pointe et de fibrillation ventriculaire. Certaines situations augmentent le risque : doses importantes, pathologie cardio-vasculaire préexistante, allongement congénital du QT, certains troubles ioniques ou l’association à certains autres médicaments (anti arythmique de type Ia ou III, autres neuroleptiques, antihistaminiques H1, antibiotiques de type macrolides ou quinolones, antidépresseurs tricycliques, antiviraux, fluoxétine, lithium).

Un allongement de l'espace QT a été observé lors de l'utilisation par voie injectable de neuroleptiques tels que le dropéridol (qui n'est plus disponible en France) et le sulpiride (Dogmatil*), dans le traitement des états d'agitation.

Cet effet indésirable est réduit par réduction des doses et en évitant les associations néfastes.

Le rôle possible des neuroleptiques dans certaines morts subites a été évoqué.

Accident vasculaire cérébral

On a constaté des accidents vasculaires cérébraux chez la personne âgée. Certains neuroleptiques, en particulier la rispéridone (Risperdal*) et l’olanzapine (Zyprexa*) augmentent le risque relatif d’accident vasculaire cérébral chez la personne âgée et sont désormais en pratique plutôt contre-indiqués chez ces patients. On utilise d'autres poduits à dose faible.

5/ Les effets indésirables de type endocriniens

Hyperprolactinémie

Les neuroleptiques, du fait d’un blocage de la voie dopaminergique contrôlant la sécrétion de la prolactine, peuvent induire une hyperprolactinémie, elle-même responsable d’une galactorrhée et d’une aménorrhée chez la femme, et éventuellement d’une gynécomastie chez l’homme. De plus, à long terme, une hyperprolactinémie peut augmenter le risque d’ostéoporose.

L’effet hyperprolactinémiant dépend de la durée du traitement mais également du type de neuroleptique utilisé. Ainsi, si l’hyperprolactinémie s’avère fréquente sous  rispéridone (Risperdal*) ou amisulpride (Solian*), elle est rare sous clozapine (Léponex*).
 
On observe parfois une baisse de la libido, des troubles de l'érection et de l'éjaculation (priapisme avec le Zyprexa*).

Un changement de médicament résout généralement le problème

Prise de poids et effet diabétogène

La prise de poids peut s’observer avec tous les neuroleptiques, de première comme de seconde génération, et ce par le biais de trois mécanismes différents : la diminution des activités physiques favorisée par la sédation, l’augmentation des apports caloriques (augmentation de l’appétit), et la diminution du métabolisme de base.

La diminution du métabolisme de base serait due quant à elle à des mécanismes impliquant la leptine, une hormone contrôlant la consommation énergétique de l’organisme au repos. Cette hyperleptinémie serait manifeste sous clozapine (Léponex*) ou olanzapine (Zyprexa*), mais serait bien moindre sous halopéridol (Haldol*). A noter, la loxapine (Loxapax*) et l’aripiprazole (Abilify*) n’induisent pas de prise de poids.

Du fait de la prise de poids et/ou directement de l’hyperleptinémie, les neuroleptiques induisent également une résistance périphérique à l’insuline et une hyperinsulinémie, ouvrant la voie au diabète. Un effet toxique direct sur les ilots de Langerhans pancréatiques pourrait également expliquer le risque diabétogène associé aux neuroleptiques. Là encore, l’olanzapine (Zyprexa*) et la clozapine (Léponex*) sont vraisemblablement les plus à risque de diabète. L’halopéridol (Haldol*) le serait moins, mais la rispéridone (Risperdal*) encore moins que l’halopéridol.

Si la surveillance montre l'apparition de ces effets néfastes on préconisera un régime hypocalorique ou hypocholestérolémiant et de l'exercice physique. Eventuellement on fera correction métabolique par des médicaments hypolipémiants et antidiabétiques.

Dyslipédimie

Elle apparaît avec les neuroleptiques de seconde génération en particulier la clozapine (Léponex*) et l’olanzapine (Zyprexa*) qui provoquent une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémies . Par conséquence, le risque d’accident cardiovasculaire, chez les patients présentant déjà d’autres facteurs de risque (hypertension artérielle, tabagisme…) augmente. Certains neuroleptiques classiques en revanche seraient moins hyperlipémiant, tel l’halopéridol. Et parmi les neuroleptiques atypiques, certains serait d’une relative innocuité dans ce domaine : rispéridone, amisulpride, aripiprazole.

6/ Les effets indésirables de type dermatologique

Photosensibilisation (prévention en informant le patient qu'une protection efficace est nécessaire). Certains neuroleptiques augmentent le risque d’accident de photosensibilisation. C’est plus le cas des phénothiazines, comme par exemple la chlorpromazine, qui nécessitent la prescrition d’un agent cosmétique type écran total en casd’ensoleillement.

7/ Les troubles sanguins

Sur le plan hématologique, il faut retenir au premier chef le risque d’agranulocytose associé à la clozapine (Léponex*) (0,4 % des patients traités). Le mécanisme sous-jacent ici est de type autoimmun, expliquant pourquoi le risque est maximal en début de traitement (80 % des cas dans les 18 premières semaines) ou lors d’une réintroduction. La prescription de ce médicament implique l’obligation médico-légale de surveillance  1 fois par semaine pendant 18 semaines, puis mensuellement. Outre l’agranulocytose, la clozapine peut induire des leucopénies, beaucoup plus fréquentes, mais non associées à un risque accru d’agranulocytose.

L’olanzapine (Zyprexa*) quant à elle peut entraîner des thrombocytopénies, des hyperéosinophilies, des leucocytoses ou leucopénies mais pas d’agranulocytose, et pourra donc être utilisée chez des patients ayant un antécédent d’agranulocytose sous clozapine.

Les phénothiazines (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine) sont susceptibles d’induire des leucopénies bénignes, et beaucoup plus rarement des agranulocytoses. Mais, contrairement à la clozapine, le mécanisme sous-jacent implique ici une toxicité directe dose-dépendante sur la moelle osseuse.

8/ Le risque tératogenèse

Les recul a montré que  les anciens neuroleptiques de type chlorpromazine n'ont pas d'effet tératogène. Pour tous les autres, la prudence est de rigueur.

9/ Le syndrome malin

 C'est une complication redoutable, mettant en jeu le pronostic vital du malade.

Clinique :

Conduite à tenir :



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